MAPK抑制劑組合前的抗PD-1/L1導入可提高抗腫瘤免疫力和療效

合理安排PD-1/L1和MAPK靶向療法的順序和組合，可能會克服先天和后天的抗性。由于MAPK抑制劑（MAPKi）的臨床獲益增加與之前的免疫檢查點治療有關(guān)，我們在BrafV600、Nras或Nf1突變驅(qū)動的黑色素瘤以及KrasG12C驅(qū)動的結(jié)直腸癌和胰腺癌的皮下小鼠模型中比較了順序和/或組合療法的功效。在MAPKi組合之前的抗PD-1/L1先導，通過促進巨噬細胞的促炎癥極化和干擾素-γhi的克隆擴張，以及高度表達激活基因的CD8+細胞毒性和增殖性（相對于CD4+調(diào)節(jié)性）T細胞，優(yōu)化反應(yīng)的持久性。由于黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移（MBM）的治療抗性限制了患者的生存，我們證明在MAPKi聯(lián)合治療前進行抗PD-1/L1治療可抑制MBM并提高小鼠生存率，在顱內(nèi)和顱外轉(zhuǎn)移部位都有強大的T細胞克隆擴展。我們建議在MAPKi聯(lián)合治療前進行簡短的抗PD-1/L1（±抗CTLA-4）用藥的臨床測試，以抑制治療性抵抗。

結(jié)論

聯(lián)合治療通常是一起啟動的。熒光原位雜交儀在聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上進行序貫治療是否會提高抗腫瘤的療效，仍然沒有得到充分的探索。在此，我們發(fā)現(xiàn)，在MAPKi聯(lián)合治療前，僅對兩個劑量的抗PD-1/L1（±兩個劑量的抗CTLA-4，不進一步用藥）進行排序，可提高抗腫瘤免疫力和療效。

對這里進行的和以前發(fā)表的用MAPKi治療的患者（BRAFV600MUT或NRASMUT黑色素瘤）的臨床數(shù)據(jù)進行事后分析，發(fā)現(xiàn)那些在MAPKi之前立即用ICT治療的患者從MAPKi中獲益增加。我們以前對BRAFV600MUT黑色素瘤患者的研究表明，抗腫瘤免疫可能是由MAPK靶向治療引起并調(diào)節(jié)其療效的關(guān)鍵因素，這些患者獲得的MAPKi抗性黑色素瘤顯示出免疫逃避的跡象?；谶@項研究，由抗PD-1/L1先導，然后MAPKi聯(lián)合組成的方案的卓越抗腫瘤活性與多種細胞類型正相關(guān)，包括M1樣TAMs、CD4+ Th1和CD8+ T細胞。因此，針對M2類TAMs和改善腫瘤特異性CD8+TC細胞的克隆擴增和持久性的策略可能會進一步改善所提出的序貫組合策略。

在這里，發(fā)現(xiàn)抗PD-1/L1先導，然后MAPKi組合可以提高小鼠的抗MBM活性（從而提高生存率），這具有直接的臨床意義。這種順序組合策略可能提出了一種替代抗PD-1+抗CTLA-4的組合信通技術(shù)的策略，該策略改善了抗PD-1單藥治療引起的抗MBM反應(yīng)。黑色素瘤有很高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移傾向（40%-80%），這與不良的OS（中位數(shù)4-5個月）有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)往往是使用MAPKi的患者獲得性耐藥的初始部位（往往孤立存在，沒有顱外疾病進展）。這里建立的實驗性轉(zhuǎn)移模型再現(xiàn)了MBM逃避MAPKi治療的傾向。重要的是，在加入MAPKi之前進行抗PD-1/L1治療的排序?qū)е铝顺志玫目筂BM活性。這種好處可以通過使用抗PD-1/L1和抗CTLA-4（為避免增加毒性，抗CTLA-4用藥時間有限）來擴大。

這里介紹的數(shù)據(jù)支持這樣的結(jié)論：抗PD-1/L1治療激發(fā)了更持久的MAPKi反應(yīng)，MAPKi組合有助于克服先天的抗PD-1/L1抵抗。這些發(fā)現(xiàn)促使我們設(shè)計并啟動了一項單點臨床試驗，測試BRAFV600WT黑色素瘤患者對ICT表現(xiàn)出先天耐藥性的binimetinib加nivolumab的活性。這里的研究結(jié)果應(yīng)該集中在更大的努力上，以前瞻性地評估抗PD-1/L1藥物聯(lián)合BRAFi+MEKi或MEKi（分別用于BRAFV600MUT或BRAFV600WT黑色素瘤）的活性，此前ICT暴露在不同的預定時期，有或沒有ICT先天耐藥的客觀證據(jù)。此外，抗PD-1/L1+BRAFi+MEKi的三聯(lián)療法的好處，特別是在這里提出的順序組合方案的背景下，可能對有抗PD-1/L1經(jīng)驗（相對于天真）的患者有臨床意義，盡管有ICT先天耐藥的客觀證據(jù)，以及對有癥狀或無癥狀的MBM患者。

本研究的一個局限性是，動物模型研究沒有解決在MAPKi聯(lián)合治療前延長抗PD-1/L1的引導期的影響。然而，這些體內(nèi)模型共同作為一個重要的平臺，用于比較和從機理上剖析替代的序貫組合方案，包括那些包括額外的靶向藥物。未來的研究需要確定功能靶點，以進一步延長治療效果，并制定合理的高階組合用藥策略，以盡量減少毒性。