識(shí)別能夠逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞誘導(dǎo)的T細(xì)胞功能障礙的Kupffer細(xì)胞亞群

Kupffer細(xì)胞（KCs）是在血管、肝臟內(nèi)存在的豐富的巨噬細(xì)胞，以其清除和吞噬功能而聞名。KCs也可以向CD8+T細(xì)胞呈遞抗原，并促進(jìn)耐受性或效應(yīng)性分化，但對(duì)這些不同結(jié)果的機(jī)制還不甚了解。在此，我們使用乙肝病毒（HBV）感染的小鼠模型，其中HBV特異性的識(shí)別肝細(xì)胞抗原的新生CD8+T細(xì)胞被驅(qū)動(dòng)到免疫功能紊亂的狀態(tài)，以確定KCs的一個(gè)亞群（稱為KC2），在白細(xì)胞介素-2（IL-2）給藥后交叉呈現(xiàn)肝細(xì)胞抗原，從而改善T細(xì)胞的抗病毒功能。從所有KCs（包括KC2）中去除MHC-I，或選擇性地耗盡KC2，都會(huì)損害IL-2逆轉(zhuǎn)肝內(nèi)引物誘發(fā)的T細(xì)胞功能障礙的能力?？傊?，通過(guò)感知IL-2和交叉呈現(xiàn)肝細(xì)胞抗原，KC2具有克服肝臟微環(huán)境的耐受性的潛力，提示了增強(qiáng)肝臟T細(xì)胞免疫的新策略。

在此，我們描述了在外源性給藥IL-2后，肝細(xì)胞激發(fā)的HBV特異性CD8+T細(xì)胞獲得抗病毒和致病效應(yīng)器功能的機(jī)制。這些機(jī)制依賴于KCs，特別是迄今為止未被確認(rèn)的KCs亞群，稱為KC2，它準(zhǔn)備好對(duì)IL-2作出反應(yīng)，并交叉呈現(xiàn)循環(huán)病毒或肝細(xì)胞內(nèi)的病毒Ags。

一般認(rèn)為全自動(dòng)原位雜交儀DC是體內(nèi)主要的交叉呈遞APC，但對(duì)于IL-2對(duì)肝內(nèi)引物T細(xì)胞的重振作用來(lái)說(shuō)，DC是可有可無(wú)的，這一觀察仍有待探討，但與DC缺乏功能性IL-2受體表達(dá)相一致。

考慮到穩(wěn)態(tài)KC對(duì)HBV Ags的交叉呈遞是一個(gè)低效的過(guò)程，不能因肝臟炎癥、肝細(xì)胞死亡或給予針對(duì)HBsAg的治療性單克隆抗體導(dǎo)致產(chǎn)生循環(huán)免疫復(fù)合物而增加，這里報(bào)告的結(jié)果值得注意。我們的數(shù)據(jù)并不排除IL-2對(duì)T細(xì)胞的直接作用；但是，它們表明IL-2對(duì)肝內(nèi)引爆的T細(xì)胞的體內(nèi)再激活取決于KC2的存在。據(jù)報(bào)道，體內(nèi)IL-2給藥后KCs對(duì)肝細(xì)胞Ags的交叉呈遞增加的程度是KCs直接感知IL-2的結(jié)果還是間接影響，還有待確定。

在自然HBV感染期間，CD8+T細(xì)胞啟動(dòng)的位置尚不清楚。免疫學(xué)教條認(rèn)為，新生的CD8+T細(xì)胞在二級(jí)淋巴器官中遇到認(rèn)知的Ag，專業(yè)APC對(duì)循環(huán)病毒和亞病毒顆粒的交叉誘導(dǎo)促進(jìn)了其分化為具有肝臟歸巢潛力的效應(yīng)細(xì)胞。然而，沒(méi)有直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明次級(jí)淋巴器官是HBV感染的人類或黑猩猩中CD8+T細(xì)胞的引爆點(diǎn)，而它們參與的想法得到了以下假設(shè)的支持：新生CD8+T細(xì)胞的肝內(nèi)引爆（特別是在Ag負(fù)荷高的情況下）應(yīng)促進(jìn)這些細(xì)胞的功能損傷。基于這些考慮，一般認(rèn)為肝臟內(nèi)HBV特異性幼稚CD8+T細(xì)胞的激發(fā)不能促進(jìn)病毒清除，而是有助于持續(xù)感染的建立。然而，根據(jù)本文介紹的結(jié)果，我們可以推測(cè)，在急性HBV感染期間，肝臟完全有能力維持具有抗病毒活性的HBV特異性效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的啟動(dòng)，只要它發(fā)生在增加KC2交叉呈遞的高濃度IL-2的地方。在這種情況下，IL-2的一個(gè)假定來(lái)源可能是肝內(nèi)Ag特異性效應(yīng)CD4+T細(xì)胞。支持這一假設(shè)的是以下觀察結(jié)果，由于在急性感染患者中收集肝臟活檢的局限性，無(wú)法在人類中進(jìn)行測(cè)試：（1）黑猩猩在感染前的CD4+T細(xì)胞耗竭排除了有效的T細(xì)胞引物，導(dǎo)致持續(xù)感染，免疫病理變化很小，（2）在HBV感染的黑猩猩肝臟中檢測(cè)CD8+T細(xì)胞與肝臟檢測(cè)CD4+T細(xì)胞相吻合。

在進(jìn)行本研究的同時(shí)，我們還使用了高維單細(xì)胞測(cè)序、質(zhì)譜儀和流式細(xì)胞儀，再加上體內(nèi)命運(yùn)圖譜模型，對(duì)KC2在穩(wěn)定狀態(tài)下的特性進(jìn)行了深入研究。這些分析揭示了KC2在調(diào)節(jié)葡萄糖平衡和氧化應(yīng)激方面的特殊代謝作用。未來(lái)的研究應(yīng)著眼于確定KC2發(fā)育和維持所需的信號(hào)，并探索這些細(xì)胞在影響肝臟的其他疾病中的潛在作用。