Alpelisib 給藥減少了小鼠模型和患者的淋巴管畸形

淋巴囊腫畸形是罕見的遺傳性疾病，主要是由于PIK3CA基因的體細(xì)胞功能獲得性突變所致。這些異常現(xiàn)象經(jīng)常與疼痛、炎癥發(fā)作、美學(xué)畸形有關(guān)，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)危及生命。目前還沒有針對淋巴畸形患者的經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)療法。在這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中，我們開發(fā)了一個(gè)與PIK3CA相關(guān)的淋巴畸形的遺傳小鼠模型，再現(xiàn)了人類疾病。利用這個(gè)模型，我們證明了阿普利西布（一種已獲批準(zhǔn)的PIK3CA腫瘤學(xué)藥理抑制劑）在預(yù)防淋巴畸形發(fā)生、改善淋巴異常和延長生存期方面的功效。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，我們用alpelisib治療了6名顯示嚴(yán)重PIK3CA相關(guān)淋巴畸形的患者，包括3名兒童。患者已經(jīng)用雷帕霉素、經(jīng)皮硬化劑和去勢手術(shù)治療未果。我們用磁共振成像（MRI）評估了每位患者的淋巴畸形體積。在這6名患者中，Alpelisib的服用與改善有關(guān)。以前難以治愈的血管畸形縮小了，疼痛和炎癥發(fā)作也減弱了。核磁共振成像顯示，使用阿貝利西布6個(gè)月后，淋巴畸形的中位體積減少了48%。在研究過程中，有兩名患者出現(xiàn)了可能與阿培利西布有關(guān)的不良事件，包括1級黏膜炎和腹瀉?？傊?，這項(xiàng)研究支持將PIK3CA抑制作為PIK3CA相關(guān)淋巴畸形患者的一種有希望的治療策略。

在這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中，我們建立了一個(gè)專門在淋巴組織中發(fā)生PIK3CA功能獲得性突變的小鼠模型，該模型再現(xiàn)了LM患者的表型。我們證明了在這個(gè)小鼠模型中使用alpelisib的靶向治療的療效，能夠延長生存期并改善淋巴異常。我們強(qiáng)調(diào)了alpelisib對于改善PI3KCA相關(guān)LM患者的潛力。

目前已經(jīng)建立了一些LM的小鼠模型，但它們的特點(diǎn)都是溫和的表型。我們創(chuàng)建的PIK3CAVEGFR3-CreER小鼠模型再現(xiàn)了在患者身上觀察到的LM的特征，其嚴(yán)重程度不同，從全身淋巴異常到孤立的畸形。我們觀察到，每天用40毫克/公斤他莫昔芬的劑量連續(xù)五天治療的小鼠出現(xiàn)了全身淋巴異常，而用較低劑量[他莫昔芬（20毫克/公斤）連續(xù)五天]治療的小鼠的疾病進(jìn)展更快，具有囊性LMs的典型特征。與以前報(bào)道的模型相比，這種表型嚴(yán)重性的增加肯定是由我們使用的p110*突變體解釋的。這種突變體先前已被證明與在人類中觀察到的通常PI3KCA變體相比，能更有力地招募AKT/mTOR途徑。這個(gè)小鼠模型是探索小鼠LM的獨(dú)特工具。

值得注意的是，本研究中的不良事件發(fā)生率是中等的，有1級的口瘡和腹瀉，與以前的報(bào)告一致。一個(gè)可能的解釋是，與之前的癌癥研究相比，這里使用的alpelisib的劑量減少了。繼續(xù)評估長期結(jié)果將非常重要，特別是阿貝利西布對生長、青春期和生育的影響?，F(xiàn)在需要進(jìn)行前瞻性的臨床試驗(yàn)，以適當(dāng)?shù)卦u估安全性和更嚴(yán)格地評估療效。

這項(xiàng)工作有幾個(gè)局限性。首先，原位雜交儀這項(xiàng)研究不是一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，而是一個(gè)單中心的經(jīng)驗(yàn)。第二，患者的選擇可能有偏差，因?yàn)橹挥袊?yán)重形式的LM患者接受了alpelisib的治療。第三，由于畸形的形狀和結(jié)構(gòu)，它們的體積分析很復(fù)雜，必須有更合適的工具來分析它們以提高可重復(fù)性。